Glivec 100mg Filmomh Tabl 120

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer Glivec wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden wanneer Glivec wordt ingenomen samen met proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4- substraten met een beperkt therapeutisch bereik (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of warfarine en andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als sint�janskruid), kan de blootstelling aan Glivec significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5). Hypothyreoïdie Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met Glivec (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd. Hepatotoxiciteit Het metabolisme van Glivec is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een hepatische stoornis kunnen leiden. Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib. Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Vochtophoping Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die Glivec innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen. In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij oudere personen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdisfunctie. Patiënten met een hartaandoening Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen die overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden. Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het myocard, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met HES-celdegranulatie bij de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling. Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-gen herschikkingen kunnen worden geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen. Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling. Gastro-intestinale hemorragie In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro�intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en – procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden gevolgd. Bovendien is "gastric antral vascular ectasia" (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met Glivec overwogen worden. Tumorlysissyndroom Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van Glivec (zie rubriek 4.8). Hepatitis B-reactivering Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop. Voorafgaand aan een behandeling met Glivec, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met Glivec noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8). Fototoxiciteit Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF). Trombotische microangiopathie Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI's) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA), waaronder individuele meldingen van gevallen voor Glivec (zie rubriek 4.8). In geval van laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die behandeld wordt met Glivec, dient de behandeling met Glivec te worden gestaakt en moet er een grondige beoordeling op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13-activiteit en anti-ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met Glivec niet opnieuw te worden gestart. Laboratoriumtesten Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec. Behandeling van CML patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of trombocytopenie. Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML. De behandeling met Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2. De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te worden bij patiënten die Glivec krijgen. De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen. Pediatrische patiënten Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib kregen. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen, onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Soortgelijke resultaten werden waargenomen in een observationele studie in de pediatrische ALL-populatie. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van
• volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcrabl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie
niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
• volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferonalfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
• volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
• volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
• volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen.
• volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
Het effect van Glivec op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Glivec is geïndiceerd voor
• de behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
• de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief
na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op
recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.
• de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die
niet in aanmerking komen voor chirurgie.

Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).

Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verhogen

Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azoolantimycotica met inbegrip van ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine), zouden het metabolisme kunnen verlagen en de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het geneesmiddel gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 inhibitor). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Glivec en inhibitoren van de CYP3A4-familie.

Werkzame stoffen die de plasmaconcentratie van imatinib kunnen verlagen

Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid) kunnen de blootstelling aan Glivec significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het risico op falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd door een eenmalige dosis van 400 mg Glivec, gaf aanleiding tot een vermindering in Cmax en AUC(0-∞) van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder rifampicine behandeling. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden behandeld met Glivec, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.

Bijwerkingen Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende afspraak: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de meest voorkomende. Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1. Tabel 1 Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis Zelden: Schimmelinfectie Niet bekend: Hepatitis B-reactivering* Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Zelden: Tumorlysissyndroom Niet bekend: Tumorbloeding/tumornecrose* Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Anafylactische shock* Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: Neutropenie, trombocytopenie, anemie Vaak: Pancytopenie, febriele neutropenie Soms: Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie Zelden: Hemolytische anemie, trombothische microangiopathie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: Anorexie Soms: Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie Zelden: Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie Psychische stoornissen Vaak: Slapeloosheid Soms: Depressie, verminderd libido, angstgevoel Zelden: Toestand van verwarring Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Hoofdpijn2 Vaak: Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie Soms: Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding Zelden: Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis Niet bekend: Cerebraal oedeem* Oogaandoeningen Vaak: Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht Soms: Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem Zelden: Cataract, glaucoom, papiloedeem Niet bekend: Vitreale bloeding* Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo, tinnitus, gehoorverlies Hartaandoeningen Soms: Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem Zelden: Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris, pericardiale effusie Niet bekend: Pericarditis*, harttamponade* Bloedvataandoeningen4 Vaak: Blozen, bloedingen Soms: Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen Niet bekend: Trombose/embolie* Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Dyspnoe, neusbloeding, hoest Soms: Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking Zelden: Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding Niet bekend: Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening* Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6 Vaak: Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis Soms: Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding7, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis Zelden: Colitis, ileus, chronische darmontstekingen Niet bekend: Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, "gastric antral vascular ectasia" (GAVE)* Lever- en galaandoeningen Vaak: Verhoogde leverenzymen Soms: Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht Zelden: Leverfalen8, levernecrose Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash Vaak: Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie Soms: Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, panniculitis12 Zelden: Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet's syndroom), verkleuring van de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemphigus* Niet bekend: Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*, pseudoporfyrie* Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie9, artralgie, botpijn10 Vaak: Zwelling van de gewrichten Soms: Stijfheid van gewrichten en spieren, osteonecrose* Zelden: Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie Niet bekend: Groeivertraging bij kinderen* Nier- en urinewegaandoeningen Soms: Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie Niet bekend: Chronisch nierfalen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem Zelden: Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Vochtretentie en oedeem, moeheid Vaak: Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen Soms: Pijn op de borst, malaise Onderzoeken Zeer vaak: Gewichtstoename Vaak: Gewichtsafname Soms: Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed Zelden: Verhoogd bloedamylase * Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Glivec. Deze omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de "expanded access" programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen. 1 Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten met GIST. 2 Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten. 3 Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML. 4 Blozen werd het meest gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorragie) werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC). 5 Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML. 6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten. 8 Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld. 9 Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de behandeling werd postmarketing waargenomen. 10 Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten. 11 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen. 12 Met inbegrip van erythema nodosum.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Glivec. Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van vrouwen die Glivec genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Glivec mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden gedistribueerd in moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstelling laag is (~10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een blootstelling aan een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met Glivec. Vruchtbaarheid In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed, hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies bij patiënten die Glivec krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en gametogenese zijn niet uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens een behandeling met Glivec moeten hun arts raadplegen.

De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend als 400 mg tweemaal daags, 's morgens en 's avonds. Voor patiënten (kinderen) die geen capsules kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een glas niet-bruisend water of appelsap. Aangezien dierproeven reproductieve toxiciteit hebben aangetoond, en het potentiële risico voor de humane foetus onbekend is, moeten vruchtbare vrouwen die capsules openen geadviseerd worden voorzichtig met de inhoud om te gaan en contact met huid/oog of inademen ervan te vermijden (zie rubriek 4.6). De handen moeten worden gewassen na openen van de capsules.